Manoma, kad bažnyčia 1529 m. jau buvo, nes Birštonas vadinamas miestu. 1609 m. seniūnas įpareigotas atstatyti sunykusią Birštono bažnyčią, kuriai buvo dovanoti 2 valakai žemės. 1643 m. bažnyčiai dovanotas Žydeikonių kaimas ir įpareigota laikyti pamaldas. Anksčiau buvusi parapija tapo filija. Manoma, kad 1655 m. bažnyčia sudegė, nes 1674 m. vėl įpareigota atstatyti. 1669, 1717 ir 1744 m. nurodyta filija. 1782 m. bažnyčios vietoje stovėjo kryžius. 1787 m. pastatyta nauja medinė bažnyčia. Lėšų skyrė Prienų seniūnas K. Sapiega. 1795 m. atkurta parapija. XVIII a. Birštone buvo parapinė mokykla.
1900 m. patvirtintas mūrinės bažnyčios projektas (archit. Vaclovas Michnevičius). Klebonas Jonas Karvelis su parapijiečiais 1900–1909 m. pastatė dabartinę bažnyčią. Statybą prižiūrėjo architektas Edmundas Frykas. Bažnyčioje sumontuoti garsaus lietuvių meistro Jono Garalevičiaus pagaminti vargonai.
Pas kleboną Joną Jonį 1956 m. apsigyveno iš įkalinimo Mordvijoje grįžęs Kaišiadorių vyskupas Teofilius Matulionis. Birštonas tapo Kaišiadorių vyskupijos būstine. 1957 m. klebonijoje vyskupas T. Matulionis konsekravo vyskupu Vincentą Sladkevičių. Po to klebonas J. Jonys buvo suimtas ir ištremtas 4 metams į Mordviją. 1958 m. į Šeduvą ištremtas ir vyskupas Teofilius Matulionis.